對于非小細胞肺癌(NSCLC)患者來說，即便有一至三代靶向藥可以選擇，也不可避免地會遇到肺癌靶向藥耐藥的問題。一般來說，靶向藥耐藥后，會通過合理更換治療方案來獲得更好的預后。近日，一項研究結果顯示：對于ALK抑制劑耐藥后的肺癌患者，采用第三代ALK抑制劑洛拉替尼(Lorlatinib，曾用名勞拉替尼)，仍然可以使患者獲益!

　　▲圖源：cytecare

一、第三代ALK抑制劑洛拉替尼在耐藥后仍可獲益

　　2022年1月，美國研究人員在《胸部腫瘤學雜志(J Thorac Oncol)》發表了一項重要研究成果，他們對一項II期臨床試驗(NCT01970865)進行回顧性分析，發現在疾病進展后繼續使用洛拉替尼維持治療(LBPD)，仍然可以使ALK突變陽性非小細胞肺癌患者獲益。

　　▲圖源：JTO

　　這項研究共納入102位對洛拉替尼治療反應良好的非小細胞肺癌，并將患者分為兩組，A組患者(n=28)既往只使用了第1代ALK抑制劑(克唑替尼)，B組患者(n=74)既往至少使用了一種第二代ALK抑制劑。再根據是否進行洛拉替尼維持治療(LBPD)，即在疾病進展后繼續使用洛拉替尼維持治療3周以上，進一步將兩組中的患者分為LBPD組和非LBPD組。

　　通過分析，研究人員發現：在A組，LBPD組和非LBPD組患者對洛拉替尼的初始治療反應沒有差異，ORR均為71.4%;在B組，LBPD組患者對洛拉替尼的初始治療反應高于非LBPD組患者(46.4% vs. 22.2%)，且顱內治療的緩解率也更高(39.5% vs 25.0%)。

　　另外，LBPD 患者的中位治療時間為 32.4 個月(A 組)和 16.4 個月(B 組)，而非 LBPD 患者為 12.5 個月(A 組)和 7.7 個月(B 組)。A 組LBPD患者的中位總生存期 (OS) 未達到 (NR) ，非LBPD患者為24.4個月;B 組LBPD患者的中位總生存期為 26.5 個月，而非LBPD患者為 14.7 個月。在 LBPD 患者中，A組和B組疾病進展后的中位總生存期為NR和14.6個月，而非 LBPD 患者中，A組和B組分別為8.0 個月和 5.3 個月。

　　另一方面，研究人員通過歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷(EORTC QLQ-C30)評分問卷分析發現，即使是在疾病進展期，LBPD患者的生活質量也會在一段時間內持續有所提高。

　　也就是說，即使是疾病已經進展的ALK突變陽性非小細胞肺癌也可以在采用洛拉替尼維持治療(LBPD)后獲得生存期的延長及生存質量的提升。

二、ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療進展

　　ALK基因重排在非小細胞肺癌(NSCLC)中發生率約3%-5%。Xalkori(Crizotinib，克唑替尼)是全球頭個ALK靶向藥物，也是第1代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，2011年，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)和歐洲腫瘤醫學會(ESMO)同時建議ALK陽性NSCLC一線治療優選克唑替尼。

　　雖然克唑替尼在ALK陽性患者獲得良好中位無進展生存期和客觀緩解率，但還是難逃耐藥而治療失敗的命運。

　　為了進一步延長ALK陽性非小細胞肺癌患者的生存期，抑制能力更強、血腦屏障通透性更高的二代ALK抑制劑Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾樂替尼)和Brigatinib(布加替尼)等應運而生。但隨著疾病的進展，多數患者會再次出現新的ALK突變進而耐藥。

　　Lorlatinib(洛拉替尼)是第三代ALK抑制劑，專門開發用于抑制驅動對當前藥物耐藥性的常見腫瘤突變，并解決ALK陽性非小細胞肺癌疾病進展常見的腦轉移問題(在ALK陽性肺癌患者中，高達40%在一開始確診時出現腦轉移)。

　　▲ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療的耐藥機制，圖源：參考來源[3]

　　另外，Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK陽性轉移性非小細胞肺癌一線治療領域也有著不俗的表現(顯著提高無疾病進展生存期(PFS)，將疾病進展或死亡風險降低了72%)，2021年3月已被美國FDA批準其一線治療ALK陽性轉移性非小細胞肺癌成人患者。

　　此次發布的新研究，證實了Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK抑制劑耐藥后的肺癌治療中的出色表現，因此對于ALK抑制劑耐藥后的非小細胞肺癌來說，或許可以嘗試采用Lorlatinib維持治療來獲得更好的預后效果。

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